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αCD73-Dye能够快速全面消除肿瘤中的免疫抑制性细胞

  • 分类:行业资讯
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  • 来源:专业提供(ATCC,DSMZ,RCB,JCRB细胞库源细胞、动物实验、CRO服务、SCI润色)
  • 发布时间:2022-01-11 10:22
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【概要描述】这项研究首次实现了全面消除肿瘤中浸润的免疫抑制性细胞,找到了一个克服ICB治疗中获得性耐药的有效策略,具有重要的转化意义,为将来临床试验奠定了重要的基础

αCD73-Dye能够快速全面消除肿瘤中的免疫抑制性细胞

【概要描述】这项研究首次实现了全面消除肿瘤中浸润的免疫抑制性细胞,找到了一个克服ICB治疗中获得性耐药的有效策略,具有重要的转化意义,为将来临床试验奠定了重要的基础

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  免疫检查点抑制剂(ICB)目前已经应用于多种肿瘤的临床治疗中,但是,很多对ICB有反应的肿瘤在治疗后期会出现耐药现象。
  出现这种现象的原因之一是,肿瘤微环境中存在大量免疫抑制性细胞,如髓源性免疫抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和调节性T细胞(Treg)等,它们会显着抑制细胞毒性淋巴细胞(CTL)的浸润和功能,导致肿瘤继续生长。
  但是目前并不清楚免疫抑制性细胞具体是如何导致ICB获得性耐药的,也没有去除这群细胞的特异性干预手段和药物
  近日,美国北卡罗来纳州维克森林浸信会健康综合癌症中心的鲁勇团队,在《自然》旗下著名子刊《自然·生物医学工程》杂志上发表重要研究成果。
  他们通过数据库筛选出在免疫抑制性细胞上特异表达的基因Nt5e(编码CD73蛋白)。他们设计了IR-700染料偶联的光敏抗CD73抗体,靶向杀伤表达CD73分子的肿瘤浸润免疫抑制性细胞,从而显着改善ICB治疗耐药现象。
  据了解,这项研究首次实现了全面消除肿瘤中浸润的免疫抑制性细胞,找到了一个克服ICB治疗中获得性耐药的有效策略,具有重要的转化意义,为将来临床试验奠定了重要的基础。
  ICB能够使肿瘤特异性T细胞重新活化,恢复它杀伤肿瘤的能力,因此这个疗法广泛应用于多种肿瘤的临床治疗中。遗憾的是,ICB治疗效果十分有限,比如在三阴性乳腺癌(TNBC)中有效率仅有4.7%;而且部分肿瘤还存在获得性耐药现象,在治疗后期肿瘤重新生长变大。
  肿瘤中浸润的免疫抑制性细胞是肿瘤对ICB治疗耐药的重要推手,它们会抑制CD8+T细胞功能,促使肿瘤生长。目前也有一些削弱这群细胞抑制T细胞功能的方法,但往往缺乏特异性,无法保证其他免疫细胞不受影响。
  为了解决这些问题,鲁勇团队再次把目光集中到肿瘤中浸润的免疫抑制性细胞,他们从已发表的微阵列数据库[2-4]中筛选出11个基因,相比于其他免疫细胞,这11个基因在免疫抑制性细胞中特异性高表达,其中表达差异倍数最高的是基因Nt5e(编码CD73蛋白)。
  通过流式细胞技术分析,鲁勇团队发现:CD73分子不仅在免疫抑制性细胞上高表达,在一些肿瘤细胞(如4T1.2,EMT6)中也会表达,但是在CTL、NK及DC细胞中几乎不表达。
  在免疫抑制性细胞上找到特异性表达的分子之后,鲁勇团队就想:如果能特异性杀死这些细胞,或许就能消除肿瘤的免疫逃逸。
  因此,他们通过一种现有的近红外(NIR)光耗竭靶细胞的方法,设计了一种IR-700染料偶联的抗CD73单克隆抗体(αCD73-Dye偶联物)。实验结果表明,αCD73-Dye偶联物能够与CD73+细胞特异性结合,并在NIR(690nm)暴露下高选择性地诱导CD73+细胞坏死性死亡,而不会损坏相邻细胞。
  那么这个抗体的真实杀伤力怎么样呢?
  体外实验结果显示,在NIR的作用下,αCD73-Dye能够快速杀伤免疫抑制性细胞,以及表达CD73分子的肿瘤细胞。
  体内实验结果显示,αCD73-Dye+NIR处理能够显着降低肿瘤中Treg,MDSC及TAM.M2等免疫抑制性细胞浸润,同时明显提高肿瘤浸润CD8+T细胞占比,重新塑造肿瘤中免疫细胞的浸润比例。
  既然αCD73-Dye+NIR处理能够如此显着改变肿瘤微环境中免疫细胞占比,那么这种改变是全身性的,还是仅仅局限于NIR照射的局部灶呢?这种处理对转移处肿瘤能否也有同样的作用呢?
  为了回答这个问题,鲁勇团队在小鼠腹部两侧皮下接种胰腺癌细胞Panc02OVA(该细胞系会表达卵清蛋白OVA)来模拟肿瘤转移,之后对左侧肿瘤进行α-CD73-Dye+NIR处理,同时右侧避光,一天后尾静脉注入被萤光酶素标记且能特异性地识别OVA抗原的OT-I T细胞。
  他们惊讶地发现,OT-I T细胞不仅在左侧照射侧肿瘤内浸润增多,同时右侧未照射侧肿瘤内的浸润也显着增多了!而且小鼠两侧的肿瘤引流淋巴结中CD8+T细胞均出现明显增殖现象。
  除了模拟肿瘤转移,鲁勇团队还使用了4T1.2乳腺癌自发性转移肿瘤模型,该模型在肿瘤长到一定大小时会自发性地出现肺转移。结果显示,α-CD73-Dye+NIR处理同样增加了肺部转移瘤中CD8+T细胞的浸润比例。
  这就说明α-CD73-Dye+NIR处理引起的改变是全身性的,不仅仅局限于照射的局部灶。
  最关键的问题来了,α-CD73-Dye+NIR处理究竟能不能改善ICB耐药现象呢?
  鲁勇团队将α-CD73-Dye+NIR和抗PD1抗体联用(Combo)治疗荷瘤小鼠,发现Combo治疗后,所有原发肿瘤都被消除,没有出现复发现象;而且也明显改善了肺转移情况,显着延长小鼠生存期。
  之前提到过,CD73分子主要表达在免疫抑制性细胞和肿瘤细胞表面,那么在联合治疗时哪部分细胞才是靶向的关键呢?
  鲁勇团队主要做了两个实验回答这个问题。
  首先,他们在不表达CD73的胰腺癌模型Panc02中应用Combo治疗,结果是效果依然存在,肿瘤生长仍然能被完全抑制,这就提示了肿瘤细胞表面的CD73分子并不重要。
  然后他们使用了Nt5e-/-小鼠,其肿瘤浸润的免疫抑制性细胞表面CD73缺失,结果发现Nt5e-/-小鼠的肿瘤在治疗后期再次出现耐药现象。这就说明,免疫抑制性细胞表达的CD73才是联合治疗的关键。
  总而言之,这个研究揭示了ICB免疫疗法获得性耐药的潜在机制,并提出了一种克服的策略,即通过α-CD73-Dye光敏抗体+NIR辐照局部去除所有免疫抑制性细胞,从而杀伤肿瘤。
  一旦这个疗法用于临床,使用场景也非常广泛。局部NIR辐照可以直接靶向治疗一些浅表肿瘤,如皮肤癌、头颈癌和乳腺癌。此外对体内肿瘤如胰腺癌来说,NIR辐照可以在内窥镜引导下通过光纤扩散器进行,靶向特定肿瘤部位并减少对正常细胞的潜在损伤。
  目前,NIR辐照激发的抗体-染料偶联物已进入II期临床试验(NCT02422979; anti-EGFR-IR700),表明鲁勇团队提出的方法是可行且非常有治疗前景的。

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