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经济实惠、健康无公害的FMD无疑是一个联合治疗肝癌好搭档

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  • 来源:专业提供(ATCC,DSMZ,RCB,JCRB细胞库源细胞、动物实验、CRO服务、SCI润色)
  • 发布时间:2022-02-14 14:23
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【概要描述】前不久,一篇发表在Science Advances期刊上的论文提出,FMD与肝细胞癌(HCC)的靶向药——索拉非尼,在治疗HCC中具有协同作用

经济实惠、健康无公害的FMD无疑是一个联合治疗肝癌好搭档

【概要描述】前不久,一篇发表在Science Advances期刊上的论文提出,FMD与肝细胞癌(HCC)的靶向药——索拉非尼,在治疗HCC中具有协同作用

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  这年头,管住嘴也能治病,也就是饮食干预疗法。
  而在这饮食干预疗法中,模拟禁食饮食(FMD)可是香饽饽!
  FMD以低水平碳水化合物和蛋白质、相对较高脂肪为特征,从而限制热量为标准饮食的50%及以下。近些年,已有不少动物实验证实(推荐阅读:动物造模), FMD能够延长小鼠寿命,减少和延迟癌症的发生、缓解自身免疫性疾病、调节肠道菌群等[1-4]。
  基于此,FMD药物研发、FMD与其它药物的联合治疗等也博得了科学家们的关注,以期为临床治疗提供一种方便又有效的策略。
  前不久,一篇发表在Science Advances期刊上的论文提出,FMD与肝细胞癌(HCC)的靶向药——索拉非尼,在治疗HCC中具有协同作用。(推荐阅读:Hep-3B人肝癌细胞HLE人肝癌细胞RH-35大鼠肝癌细胞Li-7人肝癌细胞FAO大鼠肝癌细胞
  来自奥地利格拉茨大学的Andreas Prokesch和他的同事们发现, FMD不仅能加强索拉非尼的疗效,还能改善索拉非尼的耐药性问题,而这种协同作用依赖于抑癌基因p53的正常表达[5]。
  肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,是我国第5大常见癌症,也是第2位肿瘤致死病因。在原发性肝癌中,HCC占75%-85%,是肝癌的主要形式[6]。
  对于不可通过手术切除治疗的HCC来说,索拉非尼是一种常用药。这种抗肿瘤血管生成的靶向药物能够将总生存期延长3个月。然而遗憾的是,由于耐药性的问题难以克服,在临床上尚未出现索拉非尼单药治疗痊愈的病例[7,8]。
  如此看来,索拉非尼在HCC治疗上亟需寻找新出路。而经济实惠、健康无公害的FMD无疑是一个联合治疗好搭档。
  这次,Prokesch和他的同事们就对索拉非尼与FMD的联合疗法进行了考察。
  首先,他们选用了一种对索拉非尼具有很强耐药性的HCC细胞——人肝癌细胞系HepG2,皮下注射给小鼠(NMRI)。并随机分为4组进行不同治疗,分别为安慰剂+随意饮食组、安慰剂+FMD组、索拉非尼+随意饮食组、索拉非尼+FMD组。
  在用FMD喂养小鼠时,研究者们选择了5:2断食方案(每周断食2天),而不是隔日断食。他们发现,虽然两种FMD方案都会导致小鼠短期内血糖水平以及体重下降,但如果小鼠采用5:2断食方案喂养,体重从长期来看处于稳定状态;而采用隔日断食方案喂养的小鼠,体重呈不可挽救的下降趋势,长期治疗的话,怕是病还没好鼠鼠就饿没了。
  经过超4周的治疗,研究者们发现,索拉非尼或FMD的单一治疗仅显示出肿瘤减小的趋势,肿瘤大小未发生明显改变。与之相比,当联合治疗时,疗效叠加,索拉非尼+FMD组小鼠的肿瘤生长被显着抑制,且总体重未受影响。
  这表明,FMD或能以协同效应减轻索拉非尼的耐药性。
  Prokesch和他的同事们还将HepG2细胞系进行体外培养,结果显示,在模拟FMD的培养基中添加索拉非尼4小时后,细胞凋亡信号就已经升高;HepG2细胞的活力随索拉非尼的剂量提高而降低,细胞毒性、细胞凋亡数量随剂量提高而增加。这一结果,在患者来源耐药性HCC类器官的体外培养中也再次得到证实。
  总之,索拉非尼与FMD在治疗HCC上具有协同作用,两者联合治疗能破解HCC细胞对索拉非尼的耐药性问题,提高疗效。
  从机制上看,索拉非尼是线粒体呼吸的非典型抑制剂,会导致癌细胞氧化磷酸化(OXPHOS)过程受损,使癌细胞转为无氧呼吸,通过增强糖酵解来提供能量[9,10](也就是发生Warburg效应[11])。
  糖酵解需要消耗大量葡萄糖。Prokesch和他的同事们在HepG2细胞的体外实验中发现,索拉非尼治疗后的癌细胞活力会随葡萄糖剂量的增加而逐渐恢复。当培养基中葡萄糖浓度为3mM时,细胞活力还没啥起色;当葡萄糖添加到5mM时,就有约50%的癌细胞恢复活力。
  而在小鼠体内的异种移植实验中,他们发现,FMD喂养的小鼠血糖水平显着降低至约3mM。这说明,凭着FMD就足以将体内血糖降至一定水平,降低HCC细胞在使用索拉非尼后的存活率。
  简单来说就是,索拉非尼堵住HCC细胞有氧呼吸的路,转型为糖酵解;而FMD又会导致HCC细胞的糖酵解也没糖可用,从而联手索拉非尼将HCC细胞逼向绝路。
  研究者们进一步研究发现,FMD不仅能够降低血糖,还能阻断AKT/mTOR信号通路,增加HCC细胞对索拉非尼的敏感性。
  值得注意的是,p53能够通过调节葡萄糖转运蛋白和促凋亡蛋白的表达,在FMD+索拉非尼的协同治疗中起关键作用。
  当敲除HepG2 细胞中的p53基因时,FMD与索拉非尼对HepG2 细胞的“合体攻击”就失效,不会出现显着的细胞活力降低或是细胞毒性加强。一旦p53重新表达,FMD就又能增加HepG2 细胞对索拉非尼的敏感性了。

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