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HBV siRNA 疗法通过 AAV-HBV 小鼠模型证实可有效降低慢乙肝患者的 HBsAg

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  • 发布时间:2022-02-28 13:54
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【概要描述】当前慢性乙型肝炎的标准用药未能降低实现功能性治愈所需的乙肝表面抗原( HBsAg)。HBV siRNA 疗法已被证明可有效降低慢乙肝患者的 HBsAg。几十年来,2'F 和 2'OMe 修饰核苷酸是用于稳定 siRNA 双链体和保持 RNA 样特性的基础

HBV siRNA 疗法通过 AAV-HBV 小鼠模型证实可有效降低慢乙肝患者的 HBsAg

【概要描述】当前慢性乙型肝炎的标准用药未能降低实现功能性治愈所需的乙肝表面抗原( HBsAg)。HBV siRNA 疗法已被证明可有效降低慢乙肝患者的 HBsAg。几十年来,2'F 和 2'OMe 修饰核苷酸是用于稳定 siRNA 双链体和保持 RNA 样特性的基础

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  当前慢性乙型肝炎的标准用药未能降低实现功能性治愈所需的乙肝表面抗原( HBsAg)。HBV siRNA 疗法已被证明可有效降低慢乙肝患者的 HBsAg。几十年来,2'F 和 2'OMe 修饰核苷酸是用于稳定 siRNA 双链体和保持 RNA 样特性的基础。
  美国肝病学会年会上的这项研究中,研究人员应用了多种不同的新型稳定化学方法,包括独特的 5' 磷酸盐模拟物和新型核苷酸来修饰HBV siRNA。测试结果显示此方法产生的HBV siRNA 在 AAV-HBV 小鼠模型血清中 HBsAg 敲低的程度和持续时间方面取得了显著改善。
  研究在溶酶体和蛇毒磷酸二酯酶 (SVP) 测定中进行了HBV siRNA 稳定性分析。抑制 HBsAg 释放能力是通过使用 RNAiMAX 转染在 HepG2 .2 .15 细胞系中进行测定的。分泌的HBsAg使用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行定量检测。


  在 AAV-HBV 小鼠模型中,每 5 天收集 GalNAc 缀合 HBV siRNA 皮下 (SC) 给药后的血液用于 HBsAg 和 ALT 评估。研究结束时用Stem-Loop qPCR法检测小鼠肝脏中RISC装载siRNA 含量,Northern blot 法检测 HBV RNA 降解,ELISA法检测 HBsAg 含量。
  研究结果,ALG-125918 是在 ALG-125819 基础上添加新的5‘-磷酸模拟物而演进成的 HBV siRNA。
  当在 AAV-HBV 小鼠模型中以 5 mg/kg 的单剂量给药时,ALG-125918 可敲低 AAV-HBV 小鼠血清中最高达 1.5 log10 IU/mL 的HBsAg ,比ALG-125819 还高 0.5 log10 IU/mL。
  在 AAV-HBV 小鼠中单次给药后,ALG-125918 敲低 HBsAg 的持久性维持了 90 天,而其亲本则为 30 天。与ALG-125819处理的小鼠相比,ALG-125918 效力和持久性的改善与用药后小鼠肝脏中RISC相关siRNA水平的提高有关。
  这项研究生成的另一种 siRNA 是ALG-125986,这是一种未结合的 HBV siRNA,在反义链的关键位置掺入了一种新型碱基修饰核苷酸。与亲本相比,这种单一掺入在 24 小时测定中将在蛇毒磷酸二酯酶 (SVP) 中的稳定性提高了 50%,但在 HepG2 .2 .15 测定中效力仅有中度提高。
  然而,在 5 mg/kg 单剂量的 AAV-HBV 小鼠模型测试中,ALG-125986 的 GalNAc 缀合物显示出超过其亲本 siRNA 0.4 log10 IU/mL 的 HBsAg 敲低。
  综上,研究发现多种新型 siRNA 化学物质在体外和体内表现出增强的效力和耐久性,这将使研究人员有机会开发出一流的 HBV siRNA。

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