摘要∶失眠症严重影响患者的情绪、社会功能以及生活质量，是抑郁症、心血管疾病以及糖尿病的独立预测因子。本文基于作者对失眠症中药新药临床试验审评工作的总结和思考，对失眠症中药治疗的特点、人用经验的相关考虑、临床试验设计中关疾病诊断、受试人群、对照组的设置、疗程及观察时点的设置、基础治疗与合并用药、疗效评价、安全性指标设置、受试者日志卡的设置以及质量控制等方面的问题进行探讨，希望能够为失眠症中药新药研发提供有益的参考。（推荐阅读：临床前CRO服务）
　　关键词∶中药新药;失眠症;临床试验设计
　　失眠是最常见的睡眠障碍，长期失眠不仅给患者的日常生活、社会功能带来严重的负面影响，降低生活质量，甚至会导致恶性意外事故发生。药物是治疗失眠的常用手段。目前，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）均有催眠药物研发的指导原则，但国内尚无针对失眠症的技术要求，鉴于国内外医疗情况的差异以及中药和化药治疗失眠症的不同特点，本文针对失眠症中药新药临床试验设计的关键问题，提出以下考虑，供探讨。1 中药治疗失眠症的特点及人用经验的相关考虑
　　中医治疗失眠多以整体观念为主导思想，通过辨证论治，调节脏腑阴阳，以达到治疗的目的，具有药性缓和、起效慢、同时兼顾夜间和日间症状的改善，可兼调其他疾病等特点，故其治疗不同于化药的快速催眠药。
　　中药新药的研发多数情况下是在中医理论和人用经验的支持下开展临床前研究，鼓励研发者在开展临床研究前收集和整理人用经验，归纳和总结药物的疗效特点，包括并不限于以下内容∶①探索和总结药物在改善整体症状的同时，对日间症状、入睡困难、睡眠难以持续、早醒、总睡眠时间等方面是否具有治疗特点和优势;②总结和探索药物最佳给药剂量;③挖掘药物起效时点，探索药物最佳用药疗程等。2 试验设计关键点的考虑
　　本文仅针对慢性失眠症的临床设计展开讨论，对于病程<3个月的短期失眠以及共病性失眠（失眠仅为其他疾病症状的情况），不在本文讨论范围之内。2.1 疾病诊断
　　失眠症的诊断标准经历了较多的演变，具体情况如下∶
　　临床症状方面，早期失眠症诊断仅关注夜间睡眠质量，并不强调日间症状，至 《国际睡眠障碍分类》第3版（International Classification of Sleep Disorders-3，ICSD-3）明确提出若仅有入睡困难、早醒或睡眠时间缩短而不伴有日间功能损害，则不能诊断为失眠症。该转变进一步厘清了失眠症状和疾病的区别，仅有夜间睡眠质量问题，不伴有日间功能的损害则可视为失眠症状，同时存在夜间睡眠质量问题和日间功能的损害则可视失眠为疾病0-2。基于医学对疾病认识的转变，在临床研究中也需重视日间症状对疾病疗效评价的重要性。
　　疾病分类方面，《精神疾病诊断与统计手册》第4 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ，DSM-Ⅳ）将失眠分为原发性和继发性两大类【，当时普遍认为继发性失眠会随着原发疾病的治愈而消除，但实际上在原发病治愈后某些患者仍存在失眠的症状】;2013年发布的《精神疾病诊断与统计手册》第 5 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V，DSM-V）将"原发性失眠"重新命名为"失眠障碍";2014年发布的ICSD-3中，将失眠分为慢性失眠、短期失眠和其他失眠，摒弃了原发性失眠和继发性失眠之分53-70，故临床研究中不建议再使用原发性失眠和继发性失眠的概念。
　　在失眠症状持续时间和频率方面，DSM-Ⅳ失眠诊断中规定失眠症状持续至少1个月，每周≥3次，无急慢性失眠之分;但 DSM-V失眠障碍诊断更改为失眠症状持续时间≥3个月，每周≥3次;ICSD-3在此基础上明确提出了慢性失眠（眠症状持续时间≥3个月，每周≥3次）、短期失眠（眠症状持续时间<3个月，每周≥3次）和其他失眠（失眠为其他疾病的症状）的分类。
　　目前失眠症的诊断标准使用较多的是 DSM-V 和ICSD-3，随着时间推移，对疾病的认识会不断发生变化，故临床研究过程中诊断标准的选择需适时做出调整。2.2 受试人群
　　临床研究过程中需结合药物特点及人用经验情况选择合适的受试人群。发病的病程和频率可一定程度上反映疾病的严重程度，失眠病史越长、发作频率越高的患者病情越稳定，相反病程短、发作频率低的患者病情相对较轻且不稳定，受应激、环境、精神等方面影响的可能性较大，不利于评估药物的真实疗效。临床试验中也可根据量表评分情况，排除病情较轻的患者。
　　有一定比例的失眠患者存在其他躯体疾病、精神疾病、神经活性物质使用的情况，临床研究时建议排除这类患者。需判断慢性失眠症是共病其他障碍，还是失眠为其他疾病的症状。若失眠症状与共存障碍之间的起病和病情演变均相互独立，或某种治疗对共存障碍疗效显著时，失眠症状依然存在则说明失眠症共病其他障碍。若失眠症与共存障碍之间的起病和病情演变相互关联，或某种治疗对共存障碍疗效显著时，失眠症状也相应得到改善，则说明失眠为其他疾病的症状，这部分病人不建议作为失眠症临床研究的纳入人群。
　　老年人失眠发生率高，且失眠特点和青壮年不同，故纳入受试人群时需尽可能的全面，必要时可按年龄因素做分层设计，以便观察药物在不同人群中的有效性和安全性特点。
　　上述受试者的选择是基于一般情况下的考虑，在具体临床试验中，可根据药物的临床实际疗效特点和适用人群进行科学合理的规定。

　　2.3 对照组的设置
　　建议根据试验设计类别选择合理的对照组。若采用优效设计，对照组可以是阳性药或安慰剂。由于治疗失眠的中药临床研究主要临床终点多为主观量表，此类主观性较强的指标受质量控制、测量方法和受试人群的影响较大，难以确定本次试验阳性药是否仍保持原有的效应，所以如果采用非劣效设计，对照药应包括阳性药和安慰剂，即三臂试验。在选择已上市中成药作为对照时，应考虑试验药物与对照药在功能主治、中医辨证分型方面的可比性。
　　2.4 疗程及观察时点的设置
　　用药疗程需根据药物的起效特点进行选择。目前，中药治疗失眠症多以慢性起效为主，尚无快速催眠药物，故疗程不宜太短，结合量表的评估周期，3个月以上的疗程较为合适，至少不应低于1个月。为保证基线的均衡，患者入组前，需制定筛选期，一方面可对受试者进行统一的健康睡眠卫生教育，另一方面可对既往的治疗进行洗脱，以排除既往药物的延迟作用。一般需根据临床试验采用的睡眠量表的评价周期设置2~4 周的筛选期，筛选期不应短于所选择的睡眠量表评价周期。访视时点的设置需要考虑研究目的以及所选择的量表的评估周期等，访视间隔时间不能短于所选量表规定的观测时间。部分治疗失眠的药物具有停药后反跳现象，故停药后一般需设置周期不少于2～4 周的随访，观察停药后是否有反跳现象。
　　2.5 基础治疗与合并用药
　　临床试验可以在适当基础治疗的情况下进行，但应当尽量控制基础治疗对试验药物有效性和安全性评价的影响，失眠的影响因素较多，为避免偏倚，在筛选及试验期间，需对受试者进行统一的健康睡眠卫生教育，并限制影响睡眠的药物应用，非作用于中枢神经系统的药物可考虑继续使用，试验期间应记录合并其他疾病所加用的药物和治疗方法。同时，临床试验过程中还需注意各中心基础治疗和措施的一致性。2.6 疗效评价
　　失眠症的临床疗效评价分为主观睡眠评价和客观睡眠监测。主观睡眠评价主要依赖各类睡眠量表。客观 测 评 工 具使用 较 多 的是 多 导 睡眠 图（Polysommography，PSG）。中药复方制剂强调整体受益，量表可从各维度评估药物疗效（睡眠质量、日间症状等），故使用睡眠量表作为主要疗效指标更符合中药治疗的特点，但客观睡眠监测具有不可代替的作用，它可以监测药物对睡眠生物节律的影响，故建议使用客观测评工具作为关键的次要疗效指标，一方面客观睡眠监测结果与主观量表评估结果的相互验证，可进一步证明试验结果的稳健性，另一方面客观测评工具可观察药物对睡眠结构的影响，有利于进一步了解药物疗效特点。由于 PSG 监测睡眠有明显的首夜效应，故应避免采用治疗前后单次 PSG 监测结果作为疗效评价的依据，推荐使用2~3次监测数据平均值。
　　疗效评价时需关注与失眠症相关的日间症状的改善，应对日间症状单独进行疗效评价，作为疗效评价指标之一。
　　失眠症评估量表既是筛选失眠的有效方法，也是评价疗效的重要指标，选择合适的量表在临床试验设计当中至关重要，2017年版《中国失眠症诊断和治疗指南》中推荐的常用量表包括∶匹兹堡睡眠质量指数（Pitsburgh Sleep Quality Indaex，FSQI）、睡眠障碍评定量表（Sleep Dysfunction Rating Scale，SDRS）、Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Score，ESS）、失眠严重指数量表（Insomnia Severity Index Scale，ISI）、清 晨 型- 夜晚 型量表（Momingness/Eveningness Questionnaire，MEQ）、睡眠不良信念与态度量表(Dysfunctional Beliefs and Attitudes about Sleep Scale, DBAS）和压 力下失眠反应量表（Ford Insomnia Response to Stress Test，FIRST）等，以上量表各自的特点，见表10-9】。
　　目前，国内外新药研发指导原则中均未推荐特定的量表，目前国内新药临床研究使用最多的是 PSQI，其次是 SDRS，这些量表各有优缺点，如 PSQI虽然具有较高的使用率，但需要患者回忆近1个月的睡眠情况，回忆期过长，影响评价的准确性，需要结合睡眠日志来完成;SDRS 量表临床主要用于疾病严重程度筛选评估，且没有考虑睡眠质量及日间症状等。临床研究时可根据药物的特点和临床定位选择公认、信度、效度较好的量表即可，可同时选择多个量表，从不同维度互相补充和验证。

　　量表评分建议以试验终点相对于基线的变化值或变化率作为主要的统计学分析对象;其统计学分析结果作为评价药物疗效的最主要的依据;但其结果还需要考虑是否具有临床意义。2.8 安全性指标的设置
　　需根据处方组成、既往人用经验、纳入人群特点、药理毒理研究进行临床试验安全性方面的设计。中药常见的安神药物中小部分为有毒药材或现代药理学报道含有毒性;如∶过量服用或持续服用朱砂有汞中毒风险;何首乌、合欢皮现代药理学报道有肝毒性的报道;夜交藤现代药理学研究有皮肤变态反应的报道等。如处方中涉及毒性药材，需关注其可能出现的毒性并有针对性地进行观察。由于慢性失眠需长期反复用药，建议上市后收集长疗程用药的安全性。2.9 受试者日记卡的设置
　　虽失眠症的疗效评价以访视时的睡眠量表为主，但受试者日志卡的设置同样非常必要.一方面睡眠量表的填写是基于访视时受试者对前一段时间睡眠情况的回忆;可能会存在偏倚的情况;故设置受试者日志卡，可针对受试者回忆不足或偏差较大的情况进行补充或纠正。另一方面;日志卡可记录睡眠卫生情况（如睡眠环境、饮食等）及合并用药等，以便更全面地掌握受试者的情况。2.10 质量控制
　　失眠症的临床研究干扰因素较多，且临床试验过程中涉及主观量表的评价，故良好的质量控制非常重要。①肆眠习惯、饮俞、卫生等对疾病的影响;需在筛选期和试验期间对受试者进行统一的健康睡眠卫生教育，临床试验期间需对"咖啡、酒精、尼古丁等神经活性物质的摄入"进行限定;②需关注不同研究者量表评估的一致性，在临床试验实施前应对所有研究者、受试者进行统一培训，并应通过一致性检测，PSG 的操作流程、操作规范对结果的影响较大;需提前制定操作流程并进行规范化培训，确保数据的可靠性。3 讨论
　　以上观点是基于个人对审评工作的思考和总结，不代表药监部门的审评技术要求。被失眠困扰的人群越来越多，有研究表明，57% 的中国成人有失眠症状，其中10%-15%符合失眠症诊断标准，诊断为失眠症的患者中有 30% -60% 失眠症状长期存在》-0。中医药治疗失眠从整体出发，既针对"夜不寐"问题;也可解决"昼不精"症状;在用药安全性方面有一定的优势，但中药失眠药物的临床研究存在较多的难点∶①失眠症的评估量表较多，这些量表制定的出发点和适用范围不尽相同，目前尚无既科学准确，又能充分考虑到临床试验实际的睡眠评估量表;②失眠症的客观测评工具对入睡时间、睡眠时间等的记录准确性远高于患者回忆和估计，可作为主观量表的有效补充，但有时客观测量结果与患者自评量表主观感受存在不一致的情况，给临床试验结果的解释带来了一定难度;③失眠症临床研究过程中影响疗效评价的因素较多，如何能有效控制临床试验过程中的偏倚，是临床试验过得中需要面临的排战。存在以上困难的主要原因是目前尚无既客观又方便的睡眠监测工具。虽然当前智能手环已普遍用于大众日常睡眠监测，相较于睡眠日志更加客观、简易、更易被患者接受和使用，但缺点是会把长时间静止卧床时间记录为睡眠时间，会对失眠的评价造成一定的误差，且目前对智能手环的判定规则尚无统一的标准。作为一种大众接受度较高的睡眠监测可穿戴设备，智能手环走向睡眠专业领域，还需要设备研发者和临床睡眠专家通力合作。希望本文对有关问题的梳理及分析能够为该适应症新药研发提供有益的参考。