

【概要描述】DZ1462作为一种新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂,在大鼠高磷血症模型中能够有效抑制肠道磷离子的吸收,有望成为临床上治疗高磷血症的一种潜在有效药物
【概要描述】DZ1462作为一种新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂,在大鼠高磷血症模型中能够有效抑制肠道磷离子的吸收,有望成为临床上治疗高磷血症的一种潜在有效药物
摘要
大鼠和小鼠最常被用作人类疾病动物模型,这些动物与人类基因组同源性很高,易于操作,而且生命周期快,可短时间内得到治疗试验效果。根据预期研究的目的,通过外科手术、药物灌注或环境改变的操作来诱导疾病动物模型是重要且必要的。5/6肾切除动物模型因能够再现慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)患者在临床中发生的代谢紊乱和骨病,已被用于研究肾脏疾病的发生机制、病理生理学及治疗策略等。
CKD患者的代谢废物(如磷酸盐等)无法通过泌尿系统排出体外,会累积并形成高磷血症【1】,继而出现骨质疏松、软组织钙化,以及冠状动脉钙化等各种症状,给高磷血症患者带来巨大的痛苦和经济压力。肠道内90%以上的磷主动转运依靠钠磷转运蛋白(Na-phosphate transporter type 2b,NPT2b)。目前临床上治疗CKD引起的高磷血症应用最广的是离子交换结合剂盐酸司维拉姆(Sevelamer),但是往往服药量大,容易产生严重的肠胃不良反应,并且价格昂贵,因此该药物的临床使用受到一定限制。至今,临床上尚没有通过抑制肠道内NPT2b转运蛋白来控制血磷的药物。
DZ1462作为迪哲医药股份有限公司新研发的针对NPT2b转运蛋白的一种小分子抑制剂,预期能通过抑制NPT2b蛋白的活性降低肠道内磷的转运效率,从而改善高磷血症。本研究首先采用5/6肾切除联合高磷饲料喂养的方法构建了大鼠高磷血症动物模型,然后在该模型上比较DZ1462和Sevelamer的药物治疗效果,以期为国产新药DZ1462应用于临床提供基础数据。
目的
探讨新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂DZ1462在大鼠5/6肾切除高磷血症动物模型中的降磷效果。
方法
首先随机选取156只Wistar大鼠,分为4组∶第I组6只为正常对照,饲喂正常饲料;第Ⅱ组60只,经过5/6肾切除后饲喂正常饲料第Ⅲ组60只,经过5/6肾切除后饲喂高磷饲料第Ⅳ组30只为假手术组,即只打开腹腔,不摘除肾脏,闭合伤口后饲喂高磷饲料。造模周期为10周。
每两周检测各组大鼠血清磷含量,记录大鼠死亡数量,并进行HE染色观察肾脏病理变化,筛选高磷血症动物模型。选取符合入组标准的18只模型大鼠(均来源于第Ⅲ组),随机分为3组∶模型对照组,记为G2组;DZ1462给药组(每次30mg/kg,每日3次),记为G3组;商品化的降血磷药物碳酸司维拉姆片(Sevelamer)给药组(每次250mg/kg,每日3次),记为G4组。
每组6只,连续给药 21d。另外设正常对照组,记为G1组。
运用无机磷检测试剂盒分析各组大鼠的血清磷水平变化。
结果
在手术建模后的第8周和第10周,5/6肾切除手术+高磷饲料饲喂的第Ⅲ组大鼠血清磷水平均明显高于正常对照第I组(P<0.01);第Ⅲ组大鼠的肾脏出现了明显的肾小球硬化、肾小管萎缩、退化、间质炎症、纤维化和钙化,与人慢性肾病并发的高磷血症相似,提示肾性高磷血症动物模型建立成功。用药后,在各测量时间点上,DZ1462组大鼠的血清磷抑制率显著高于Sevelamer组(P<0.05)。
结论
DZ1462作为一种新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂,在大鼠高磷血症模型中能够有效抑制肠道磷离子的吸收,有望成为临床上治疗高磷血症的一种潜在有效药物。
关键词
5/6肾切除手术,高磷血症,钠磷转运蛋白抑制剂,DZ1462,大鼠模型,模型大鼠,动物模型
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