摘要
　　大鼠和小鼠最常被用作人类疾病动物模型，这些动物与人类基因组同源性很高，易于操作，而且生命周期快，可短时间内得到治疗试验效果。根据预期研究的目的，通过外科手术、药物灌注或环境改变的操作来诱导疾病动物模型是重要且必要的。5/6肾切除动物模型因能够再现慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者在临床中发生的代谢紊乱和骨病，已被用于研究肾脏疾病的发生机制、病理生理学及治疗策略等。
　　CKD患者的代谢废物（如磷酸盐等）无法通过泌尿系统排出体外，会累积并形成高磷血症【1】，继而出现骨质疏松、软组织钙化，以及冠状动脉钙化等各种症状，给高磷血症患者带来巨大的痛苦和经济压力。肠道内90%以上的磷主动转运依靠钠磷转运蛋白（Na-phosphate transporter type 2b，NPT2b）。目前临床上治疗CKD引起的高磷血症应用最广的是离子交换结合剂盐酸司维拉姆（Sevelamer），但是往往服药量大，容易产生严重的肠胃不良反应，并且价格昂贵，因此该药物的临床使用受到一定限制。至今，临床上尚没有通过抑制肠道内NPT2b转运蛋白来控制血磷的药物。
　　DZ1462作为迪哲医药股份有限公司新研发的针对NPT2b转运蛋白的一种小分子抑制剂，预期能通过抑制NPT2b蛋白的活性降低肠道内磷的转运效率，从而改善高磷血症。本研究首先采用5/6肾切除联合高磷饲料喂养的方法构建了大鼠高磷血症动物模型，然后在该模型上比较DZ1462和Sevelamer的药物治疗效果，以期为国产新药DZ1462应用于临床提供基础数据。
　　目的
　　探讨新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂DZ1462在大鼠5/6肾切除高磷血症动物模型中的降磷效果。
　　方法
　　首先随机选取156只Wistar大鼠，分为4组∶第I组6只为正常对照，饲喂正常饲料；第Ⅱ组60只，经过5/6肾切除后饲喂正常饲料第Ⅲ组60只，经过5/6肾切除后饲喂高磷饲料第Ⅳ组30只为假手术组，即只打开腹腔，不摘除肾脏，闭合伤口后饲喂高磷饲料。造模周期为10周。
　　每两周检测各组大鼠血清磷含量，记录大鼠死亡数量，并进行HE染色观察肾脏病理变化，筛选高磷血症动物模型。选取符合入组标准的18只模型大鼠（均来源于第Ⅲ组），随机分为3组∶模型对照组，记为G2组；DZ1462给药组（每次30mg/kg，每日3次），记为G3组；商品化的降血磷药物碳酸司维拉姆片（Sevelamer）给药组（每次250mg/kg，每日3次），记为G4组。
　　每组6只，连续给药 21d。另外设正常对照组，记为G1组。
　　运用无机磷检测试剂盒分析各组大鼠的血清磷水平变化。
　　结果

　　在手术建模后的第8周和第10周，5/6肾切除手术+高磷饲料饲喂的第Ⅲ组大鼠血清磷水平均明显高于正常对照第I组（P<0.01）；第Ⅲ组大鼠的肾脏出现了明显的肾小球硬化、肾小管萎缩、退化、间质炎症、纤维化和钙化，与人慢性肾病并发的高磷血症相似，提示肾性高磷血症动物模型建立成功。用药后，在各测量时间点上，DZ1462组大鼠的血清磷抑制率显著高于Sevelamer组（P<0.05）。
　　结论
　　DZ1462作为一种新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂，在大鼠高磷血症模型中能够有效抑制肠道磷离子的吸收，有望成为临床上治疗高磷血症的一种潜在有效药物。
　　关键词
　　5/6肾切除手术,高磷血症,钠磷转运蛋白抑制剂,DZ1462,大鼠模型,模型大鼠,动物模型