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治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T细胞临床前毒性评价

  • 分类:学术讲座
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  • 来源:典藏逾1000+株细胞,供ATCC原装代购服务,临床前CRO服务,众多科研技术服务,定制各类疾病动物模型
  • 发布时间:2022-10-19 15:01
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【概要描述】细胞U可显著降低体内Raji-Luc细胞荧光强度、抑制荷瘤小鼠体内Raji-Luc细胞增殖,有效缓解Raji-Luc 细胞负荷导致的临床表现,一定程度上减缓由Raji-Luc细胞导致的体重降低,延长荷瘤小鼠生存时间,升高荷瘤小鼠血清中人源于扰素(IFN)-y 水平,降低人源白介素(IL)-10水平,升高鼠源肿瘤坏死因子(TNF)和IL-6水平,并明显降低Raji-Luc细胞造模动物各组织器官淋巴瘤发生率,变化呈剂量相关性。细胞U治疗组动物的死因可能与肿瘤的持续性消耗及逐渐加重的背景性病变有关

治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T细胞临床前毒性评价

【概要描述】细胞U可显著降低体内Raji-Luc细胞荧光强度、抑制荷瘤小鼠体内Raji-Luc细胞增殖,有效缓解Raji-Luc 细胞负荷导致的临床表现,一定程度上减缓由Raji-Luc细胞导致的体重降低,延长荷瘤小鼠生存时间,升高荷瘤小鼠血清中人源于扰素(IFN)-y 水平,降低人源白介素(IL)-10水平,升高鼠源肿瘤坏死因子(TNF)和IL-6水平,并明显降低Raji-Luc细胞造模动物各组织器官淋巴瘤发生率,变化呈剂量相关性。细胞U治疗组动物的死因可能与肿瘤的持续性消耗及逐渐加重的背景性病变有关

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  摘要
  非霍奇金淋巴瘤(nm-Holgkin's bmphoma,NHL)是一类源于淋巴结和(或)其他结外淋巴组织的最常见的血液系统恶性肿瘤,其中60%~70%为B细胞来源的淋巴瘤。据报道,2020年全球非霍奇金淋巴瘤超过50万例,死亡病例超过25万例1。抗CD20的单克隆抗体(如利妥昔单抗P)、抗CD20和CD3的双特异性抗体(如pcoritamalbP和mosunetuzumabH)、抗体偶联药物(如CD19 抗体偶联吡咯并苯并二氧杂草二聚体细胞毒素和lancastaximab tesirimely),免疫检查点抑制剂(如pmpulimulinuby)等的应用为NHL的治疗带来曙光。然而当前一线药物治疗后患者出现原发耐药或复发的情况仍超过40%,且复发后预后差,中位生存期仅为半年”。复发/难治型B细胞NHL的标准治疗方案是化疗联合自体干细胞移植,但近50%患者因身体状态不佳无法进行,且治疗后复发率也将近S09401.近年来,随着四款银合抗原受体TCchimaric migemigentaceporT,CAR-TD细胞产品Kymriah,Yescarta、Tecartus和Breyanzi通过美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批准,CAR-T疗法己成为最有前景的血液系统恶性肿瘤治疗方案%。
  2021年我国颁布的《基因修饰细胞治疗产品非临床安全性评价指导原则》1-中提出,应在疾病动物模型中进行临床前CRO毒理学评价,但当前罕有前期经验借鉴,这意味着适用于此类产品的毒理学评价方法亟待制定。细胞治疗产品会在动物体内不断增殖,药效学和毒理学效应的峰值与常规生物制品有所不同,所以应设置合理的检测时间点。免疫缺陷动物的成本高昂,且其免疫功能严重缺失使该动物模型的评价指标有一定局限性。此外,应考虑到未经充分治疗的荷瘤动物可能提前大量死亡,以避免检测数据的大量损失。课题组基于前期摸索,已建立一套较为成熟的非临床毒理学评价模式。
  本研究首先使用荧光标记的人淋巴瘤细胞Raji-Luc 构建荷瘤小鼠模型,并在此基础上给予治疗NHL的CAR-T细胞(细胞U)并观察至治疗后第8周,从临床症状、体重、血液学、血清生化、淋巴细胞亚群分类、细胞因子、成瘤性及组织病理学等多方面评价其毒理性风险,为其临床研究提供重要的数据支持.
  关键词
  嵌合抗原受体工细胞(CAR-T细胞),非霍奇金淋巴瘤,免疫缺陷荷瘤小鼠,毒性评价,细胞因子
  目的
  评价治疗非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞U在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法 使用NSG小鼠构建Raji-Luc 细胞移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U,持续观察至给药后第8周。考察小鼠体内 Raji-Luc 细胞荧光强度、小鼠存活率、临床症状、体重变化、血液学指标、淋巴细胞亚群分类、细胞因子指标和组织病理学变化特点。
  结果
  细胞U可显著降低体内Raji-Luc细胞荧光强度、抑制荷瘤小鼠体内Raji-Luc细胞增殖,有效缓解Raji-Luc 细胞负荷导致的临床表现,一定程度上减缓由Raji-Luc细胞导致的体重降低,延长荷瘤小鼠生存时间,升高荷瘤小鼠血清中人源于扰素(IFN)-y 水平,降低人源白介素(IL)-10水平,升高鼠源肿瘤坏死因子(TNF)和IL-6水平,并明显降低Raji-Luc细胞造模动物各组织器官淋巴瘤发生率,变化呈剂量相关性。细胞U治疗组动物的死因可能与肿瘤的持续性消耗及逐渐加重的背景性病变有关。


  结论
  细胞U在Raji-Luc 荷瘤NSG小鼠体内未见明显免疫毒性和致瘤性的相关风险,且呈现一定药效学作用。研究数据为相关产品非临床安全性评价的示范。

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