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从炎症、凋亡与自噬评价 Mtb 诱导类风湿关节炎RA动物模型

  • 分类:学术讲座
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  • 发布时间:2022-11-08 15:04
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【概要描述】在Mtt 诱导的基础上联合外界风湿热环境刺激,可以成功诱导具有RA风湿热痹的动物模型,与AA组相比,FSR组大鼠全身炎症程度加重,滑膜细胞凋亡水平显著降低,自噬水平显著增强,提示FSR组在RA风湿热痹研究中更具有针对性

从炎症、凋亡与自噬评价 Mtb 诱导类风湿关节炎RA动物模型

【概要描述】在Mtt 诱导的基础上联合外界风湿热环境刺激,可以成功诱导具有RA风湿热痹的动物模型,与AA组相比,FSR组大鼠全身炎症程度加重,滑膜细胞凋亡水平显著降低,自噬水平显著增强,提示FSR组在RA风湿热痹研究中更具有针对性

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  摘要
  类风湿关节炎RA模型,关节炎模型,关节炎动物模型,大鼠模型,模型大鼠
  类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性、进行性、全身性自身免疫性疾病,其基本的病理改变为关节滑膜的异常增生、血管翳形成,并逐渐出现关节的软骨和骨破坏,最终导致关节畸形以及功能丧失。RA 在我国的患病率约为0.35%,并且具有高度的致残率。
  类风湿关节炎滑膜成纤维细胞(RA-FLS)(推荐阅读:类风湿性关节炎(RA)模型MH7A类风湿关节炎滑膜成纤维细胞HFLS-RA人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞在白细胞介素-18(IL-18)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的刺激下表现出抗凋亡的细胞特性,使滑膜炎症和异常增生持续存在I'-O。越来越多的结果指出,除抗细胞凋亡的特性以外,自噬是RA-FLS过度增生的又一重要机制。RA-FLS通过上调自噬相关蛋白,如自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3(LC3)的表达水平,及时清除错误折叠蛋白、受损的细胞器等变性的胞浆成分,延长自身的存活时间,进一步减少其凋亡167。以上表明RA-FLS低凋亡率和高自噬水平促进了RA滑膜炎的发生并加重RA病情。
  祖国医学认为RA属于“痹证”范畴,可分为风寒湿痹型、风湿热型、寒湿阻络型、痰瘀互结型及肝肾两虚型6种证型。风湿热痹作为RA临床常见证型,可因久居炎热潮湿之地,外感风湿热邪,袭于肌腠,壅于经络,痹阻气血经脉,滞于关节筋骨或素体阳盛,内蓄积热,复感风湿之邪,入里从阳化热等引起,临床上以游走性关节疼痛,活动不便,关节灼热红肿,强硬不舒,喜冷恶热,得冷则舒,可有皮下结节或红癜,常伴发热、恶风、汗出、口渴、烦躁不安、舌红、苔黄或黄腻、脉滑数或浮数为主要表现P。
  辨证论治是中医学理论核心,为了在基础研究中体现中医辨证论治,以更好地探讨与诠释疾病的发病机制,采用“病证结合”的原则,在模拟西医病理因素基础上,加以中医对“证”的考量,基于实验理论设计中医证候模型不失为一种较好的研究思路10。病证结合动物模型亦是实现中医药现代化发展的关键II,其既能保证疾病发病的统一性,又能体现“证”的一致性,体现现代医学与传统医学相结合的巨大优势,可为临床研究与治疗提供科学可靠的实验依据,有利于进一步了解疾病的发生发展规律,在促进中医药对疾病防治具有重大意义。
  因此,本研究基于对RA风湿热痹病因病机的认识,尝试在灭活结核杆菌(Mtb)诱导下建立RA风湿热痹动物模型,从全身炎症指标、自噬与凋亡相关蛋白及基因表达等多层次对模型进行综合评价,为完善 RA 病证结合动物模型提供更多的实验依据,以期用于防治RA的药物相关研究。
  目的
  本研究将从炎症、自噬与凋亡相关蛋白的角度评价灭活结核分枝杆菌(Mtb)诱导类风湿关节炎风湿热痹动物模型,深入探究风湿热痹证模型组大鼠(FSR组)与佐剂性关节炎模型组大鼠(AA组)的区别,为完善类风湿关节炎(RA)病证结合动物模型提供更多的实验依据,以期用于防治RA的药物相关研究。
  方法
  将30只6周龄SD大鼠随机分为3组,每组10只,分别为正常组、AA组和FSR组。AA组与FSR组注射Mtb诱导剂(1mg/只)建立RA大鼠模型,正常组大鼠尾根部注射等体积生理盐水。FSR组连续干预16d。实验过程中对比各组大鼠一般情况、体质量、脾脏指数、足趾肿胀度、关节炎指数(AI)、足踝关节与滑膜组织病理学改变、白细胞介素-1β(IL-18)与肿瘤坏死因子-a(TNF-a)用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清与mRNA的表达水平、凋亡相关蛋白B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)与Bcl-2相关X蛋白(Bax)的mRNA 与蛋白表达水平、自噬相关蛋白1轻链3(LC3)、自噬关键分子酵母Atg6(Beclin1)与p62的mRNA与蛋白的表达水平。
  结果
  与正常组比较,AA 组和FSR 组出现毛发枯槁,色泽暗淡,大便稀软甚至湿烂,体质量增长减慢,行动缓慢,脾脏肿大,足踝部关节红肿,关节炎指数升高,足踝关节与滑膜组织均出现不同程度的病理改变,血清与滑膜组织中IL-18、TNF-α以及滑膜组织中IL-16、TNF-α的mRNA表达水平升高,滑膜组织Bax、p62的mRNA和蛋白表达水平降低,LC3、Beclin 1、Bc-2 的mRNA和蛋白表达水平升高。与AA组比,FSR组发病情况更为严重。FSR组大鼠倦怠乏力,懒动喜卧,精神颓靡,体质量增长显著减慢(P<0.01),脾脏指数显著升高,脾脏显著增大(P<0.05),足踝部关节显著红肿,足踝关节炎指数显著升高(P<05);大鼠滑膜组织和足踝关节大量炎性细胞弥散,关节腔内大量血管翳充斥,关节破坏显著;血清IL-1β、TNF-α含量(P<0.05)以及滑膜组织中IL-18、TNF-α的mRNA表达水平显著升高(P<0.05);滑膜组织Bax、p62的mRNA 和蛋白表达水平显著降低(P<0.05),LC3、Beclin1、Bc1-2的mRNA和蛋白表达水平显著升高(P<05)。


  结论
  在Mtt 诱导的基础上联合外界风湿热环境刺激,可以成功诱导具有RA风湿热痹的动物模型,与AA组相比,FSR组大鼠全身炎症程度加重,滑膜细胞凋亡水平显著降低,自噬水平显著增强,提示FSR组在RA风湿热痹研究中更具有针对性。

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