摘要
　　关键字：大鼠模型,模型大鼠,动物模型,动物造模,药代动力学,结肠炎模型,动物实验
　　溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性炎症性肠病，临床以腹泻、黏液脓血便、腹痛和里急后重等为主要症状。UC的病因和发病机制尚未明确，可能是基因、免疫以及肠道菌群三者相互作用的结果。目前指南推荐根据疾病的严重程度，选用不同的药物进行治疗，包括柳氮磺吡啶、糖皮质激素、氨基水杨酸制剂、硫嘌呤类药物、抗肿瘤坏死因子、钙调磷酸酶抑制剂等。他克莫司（tacrolimus，FK506）作为一种钙调磷酸酶抑制剂，已被指南推荐为重症UC及其他药物治疗不佳时的二线选择。
　　临床数据17a1显示，FK506具有个体差异大、治疗窗窄的特点，生物利用度为5%~67%（平均25%），容易出现药物不良反应。小肠和肝脏在吸收过程的泵出作用以及首过效应是导致FK506低生物利用度和差异较大的原因。
　　作为P糖蛋白的底物，FK506被P糖蛋白外排至肠外，抑制进入器官或者血脑屏障，体内分布减少。P糖蛋白表达受部分基因多态性影响，导致FK506的分布差异D1。FK506代谢部位主要在小肠、肝脏和肾脏细胞，通过CYP3A酶代谢Lu，仅有0.5%未经代谢通过尿液和粪便排泄。人CYP3A酶家族中，CYP3A4和CYP3A5是FK506的主要代谢酶，而大鼠主要为CYP3A1。
　　因此，体内CYP3A酶的表达差异可能会影响FK506的药代动力学（药动学）。在UC 状态下，大鼠肝脏的CYP3A1表达会下调，会影响FK506 在体外肝微粒体的代谢过程。
　　为了进一步明确是否影响FK506的体内药动学，本研究通过葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导 SD大鼠建立 UC动物模型，比较分析 FK506 在UC和正常状态下的体内代谢差异，为临床个体化用药提供初步参考。
　　目的
　　考察他克莫司（FK506）在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的溃疡性结肠炎（UC）模型大鼠体内的药代动力学特点。
　　方法
　　将12只大鼠随机分为UC组和正常组各6只，【C 组给予5% DSS连续自由饮用了d诱导建立 UC模型，第8天分别给予两组
　　大鼠灌胃FK506 I mg/&g，于给药前和给药后不同时间点采血，测定FK506血药浓度，比较分析两组大鼠主要药代动力学参数.
　　结果
　　与正常组相比，JIC组体内的FK506暴露强度增加，AUC。增加了44.06%，半衰期延长了L.85 h（近50%），体内滞留时间（MRT，二）延长了37.0%，清除率下降了32.25%（P均<0.05）。结论：FK506在大鼠体内的药代动力学会受到UC的影响，导致FK506代谢下降，半衰期延长，暴露强度增加，可能与UC影响P糖蛋白和CYP3A酶活性有关。