

【概要描述】与正常组相比,JIC组体内的FK506暴露强度增加,AUC。增加了44.06%,半衰期延长了L.85 h(近50%),体内滞留时间(MRT,二)延长了37.0%,清除率下降了32.25%(P均<0.05)。结论:FK506在大鼠体内的药代动力学会受到UC的影响,导致FK506代谢下降,半衰期延长,暴露强度增加,可能与UC影响P糖蛋白和CYP3A酶活性有关
【概要描述】与正常组相比,JIC组体内的FK506暴露强度增加,AUC。增加了44.06%,半衰期延长了L.85 h(近50%),体内滞留时间(MRT,二)延长了37.0%,清除率下降了32.25%(P均<0.05)。结论:FK506在大鼠体内的药代动力学会受到UC的影响,导致FK506代谢下降,半衰期延长,暴露强度增加,可能与UC影响P糖蛋白和CYP3A酶活性有关
摘要
关键字:大鼠模型,模型大鼠,动物模型,动物造模,药代动力学,结肠炎模型,动物实验
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性炎症性肠病,临床以腹泻、黏液脓血便、腹痛和里急后重等为主要症状。UC的病因和发病机制尚未明确,可能是基因、免疫以及肠道菌群三者相互作用的结果。目前指南推荐根据疾病的严重程度,选用不同的药物进行治疗,包括柳氮磺吡啶、糖皮质激素、氨基水杨酸制剂、硫嘌呤类药物、抗肿瘤坏死因子、钙调磷酸酶抑制剂等。他克莫司(tacrolimus,FK506)作为一种钙调磷酸酶抑制剂,已被指南推荐为重症UC及其他药物治疗不佳时的二线选择。
临床数据17a1显示,FK506具有个体差异大、治疗窗窄的特点,生物利用度为5%~67%(平均25%),容易出现药物不良反应。小肠和肝脏在吸收过程的泵出作用以及首过效应是导致FK506低生物利用度和差异较大的原因。
作为P糖蛋白的底物,FK506被P糖蛋白外排至肠外,抑制进入器官或者血脑屏障,体内分布减少。P糖蛋白表达受部分基因多态性影响,导致FK506的分布差异D1。FK506代谢部位主要在小肠、肝脏和肾脏细胞,通过CYP3A酶代谢Lu,仅有0.5%未经代谢通过尿液和粪便排泄。人CYP3A酶家族中,CYP3A4和CYP3A5是FK506的主要代谢酶,而大鼠主要为CYP3A1。
因此,体内CYP3A酶的表达差异可能会影响FK506的药代动力学(药动学)。在UC 状态下,大鼠肝脏的CYP3A1表达会下调,会影响FK506 在体外肝微粒体的代谢过程。
为了进一步明确是否影响FK506的体内药动学,本研究通过葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导 SD大鼠建立 UC动物模型,比较分析 FK506 在UC和正常状态下的体内代谢差异,为临床个体化用药提供初步参考。
目的
考察他克莫司(FK506)在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的溃疡性结肠炎(UC)模型大鼠体内的药代动力学特点。
方法
将12只大鼠随机分为UC组和正常组各6只,【C 组给予5% DSS连续自由饮用了d诱导建立 UC模型,第8天分别给予两组
大鼠灌胃FK506 I mg/&g,于给药前和给药后不同时间点采血,测定FK506血药浓度,比较分析两组大鼠主要药代动力学参数.
结果
与正常组相比,JIC组体内的FK506暴露强度增加,AUC。增加了44.06%,半衰期延长了L.85 h(近50%),体内滞留时间(MRT,二)延长了37.0%,清除率下降了32.25%(P均<0.05)。结论:FK506在大鼠体内的药代动力学会受到UC的影响,导致FK506代谢下降,半衰期延长,暴露强度增加,可能与UC影响P糖蛋白和CYP3A酶活性有关。
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