摘要
　　药代动力学,动物实验,动物造模,大鼠模型,动物模型大鼠,关节炎模型
　　太空飞行中的各种应激源，如微重力，太空辐射、狭小空间、振动、噪声等均会干扰机体的稳态，威胁航天员的身体健康。在多种应激因素存在下，航天员很容易产生焦虑、抑郁、睡眠障碍等症状。目前，针对航天因素导致的睡眠障碍的干预措施主要为给与镇静催眠药物、调节光线、锻练和使用传统中医药等。但是，调节光线和锻练的作用有限，对睡眠障碍的干预目前仍主要依赖镇静催眠药物。但镇静催眠药物具有嗜睡等副作用，对航天员在轨工作的影响较大。寻找副作用小的改善睡眠障碍的防护措施一直是航天医学研究的热点之一。褪黑素是脑内松果体合成和分泌的一种内源性神经激素，具有诱导自然睡眠的功效。
　　研究发现，除改善睡眠外，褪黑素还具有显著的调节免疫、抗氧化，抗炎、预防骨丢失、保护心血管、降压等用。这对航天员尤其有利，因为骨丢失、心脏功能受损、免疫功能下降也是在轨航天员的常见的功能障碍Da。
　　因此，褪黑素是治疗航天员睡眠障碍的一种很具有潜力的化合物。
　　航天特因环境可通过影响药物的转运、药物代谢酶！-等影响药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，导致药物产生不同于地表的药效和毒性改变。已发现其他药物在正常和模拟微重力条件下的药物半衰期、达峰浓度和生物利用度具有显著性差异味道。褪果素在关节炎动物模型大鼠体内的药物吸收总量以及平均滞留时间与正常对照组大鼠有显著性差异。
　　因此，研究褪黑素在微重力条件下吸收、分布、代谢和排泄的变化，对指导航天员合理、安全用药有重要意义。
　　本研究首先建立了测定大鼠血浆中褪黑素浓度的UPLC-MS/MS方法，随后采用建立的方法研究了在模拟微重力和正常重力条件下，大鼠血浆中褪黑素的药物代谢动力学的差异，为航天员合理使用褪黑素提供科学依据。
　　目的
　　研究正常重力和模拟微重力状态下褪黑素在大鼠体内药代动力学的差异。
　　方法
　　建立测定大鼠血浆中褪黑素浓度的超高效液相色谱-质谱联用法（UPLC-MS/MS）。采用21d尾吊法建立大鼠模拟微重力模型，以正常重力组大鼠为对照，21 d后，两组大鼠均单次灌胃给予褪黑素（0.27 mg/kg），于给药后5、10、15、20、30、40 min 以及1、1.5、2、4、6 h颈静脉取血，分离血浆，采用以上建立的UPLC-MS/MS法测定褪黑素在大鼠血浆中的浓度并计算药代动力学参数。
　　结果
　　在0.1～50 ng/mL浓度范围内，血浆中褪黑素的线性关系良好，日内与日间精密度的相对标准偏差（RSD）均小于10.99%，低、中、高3个浓度（0.1.25和50 ng/mL）的加样回收率为99.31%~115.32%。相比正常重力组，褪黑素在模拟微重力组大鼠血浆中的药代动力学参数发生显著变化。其中，达峰时间（T__）、0～6h的药-时曲线下面积（AUC，.et）、清除率（CL）和平均滞留时间（MRT，.6、具有统计学意义（P<0.05）。模拟微重力组大鼠血浆中褪黑素的Tm、AUC、CL和MRT。、分别为正常重力组的1.6、3.1、0.34和1.56倍。褪黑素在模拟微重力条件下相对于正常重力条件下的生物利用度为312.5%。

　　结论
　　在模拟微重力条件下褪黑素的药代动力学特征发生显著变化。