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探究连续给予小檗碱对大鼠体内阿托伐他汀和瑞舒伐他汀药代动力学影响

  • 分类:学术讲座
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  • 发布时间:2022-12-29 10:18
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【概要描述】本实验结果表明,连续灌胃给予不同剂量的小檗碱后,均可以影响阿托伐他和瑞舒伐他汀在大鼠体内的药代动力学过程。与对照组相比较,长期给予小檗碱300mg·kg-'后,可显著降低阿托伐他汀的Cm、AUGo_和ti2,增加CLz/F,与CUI等研究的结果基本一致,可能由于小檗碱诱导了大鼠体内CYP3A 的表达,从而促进了阿托伐他汀在体内的代谢,增加了清除率。

探究连续给予小檗碱对大鼠体内阿托伐他汀和瑞舒伐他汀药代动力学影响

【概要描述】本实验结果表明,连续灌胃给予不同剂量的小檗碱后,均可以影响阿托伐他和瑞舒伐他汀在大鼠体内的药代动力学过程。与对照组相比较,长期给予小檗碱300mg·kg-'后,可显著降低阿托伐他汀的Cm、AUGo_和ti2,增加CLz/F,与CUI等研究的结果基本一致,可能由于小檗碱诱导了大鼠体内CYP3A 的表达,从而促进了阿托伐他汀在体内的代谢,增加了清除率。

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  摘要
  药代动力学,药效实验,大鼠模型,模型大鼠,动物实验,动物造模,药效评价,药理学研究
  小檗碱常用于胃肠道疾病的治疗,近年的药理学研究发现其还有抗糖尿病、抗高血压、降血脂等药理作用。
  他汀类药物作为羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制药,广泛用于高脂血症的临床治疗,其中阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是临床上常用的他汀类药物。
  研究发现,小檗碱由于其降脂机制与他汀类药物不同,临床上已联合用于高脂血症的治疗。
  但联合用药是否会改变机体中代谢酶和转运体的表达,从而影响他汀类药物的药代动力学未见报道。
  因此,本研究拟在大鼠体内考察长期给予小檗碱对阿托伐他汀和瑞舒伐他汀药代动力学特征的影响。
  目的
  探究连续给予小檗碱对大鼠体内阿托伐他汀和瑞舒伐他汀药代动力学影响。
  方法
  24只雄性大鼠随机分为4组:空白对照组,低、中、高剂量小檗碱给药组;连续灌胃给药7天后,给予50mg·kg-1阿托伐他汀或100 mg·kg 瑞舒伐他汀,运用高效液相质谱联用(LC-MS/MS)测定血药浓度,比较各组间药代动力学参数。
  结果
  对照组,低、中、高剂量小檗碱组中阿托伐他汀的主要药代动力学参数:C__分别为(9.04 ±0.97),(8.17±0.86),(7.44±0.91)和(6.51±0.45)ngmL~1;AUC。_分别为(40.87±13.91),(40.51±14.73),(33.41±9.32)和(28.72±17.15)ngmL~?·h;tu2分别为(8.24±2.32),(8.91±2.04),(5.74±1.51)和(5.52±1.49)h。对照组,低、中、高剂量小檗碱组中瑞舒伐他汀的主要药代动力学参数:C......分别为(5.83±0.95),(5.20±0.70),(4.14±0.29)和(3.78±0.13)μg  mL~;AUG-分别为(36.80±11.91),(34.64±6.77),(31.95±8.21)和(28.88±11.79)μgmL~h;2分别为(4.71±1.03),(4.42±2.22),(4.45±1.77)和(4.91±1.28)h。与空白对照组比较,高剂量小檗碱给药后阿托伐他汀的C__可降低28%,AUGo_,降低30%,而CLz/F增加140%,tu2减少32%;瑞舒伐他汀在大鼠血浆中C__可降低35%,差异有统计意义(P<0.05),而AUG_和差异无显著意义。


  结论
  连续给予高剂量小檗碱可影响大鼠体内阿托伐他汀和瑞舒伐他汀药代动力学特征。
  讨论
  近年的药理研究发现,小檗碱可显著降低血清低密度脂蛋白水平,由于其降脂机制与他汀类不同,目前临床上与他汀类药物联合应用于高脂血症的治疗D.2。然而,CUI等B在大鼠和细胞水平研究发现,长期给予小檗碱后,可通过诱导细胞色素P4503A4 (CYP3A4)的表达而促进了洛伐他汀在肝中的代谢。我们的前期研究也发现,小檗碱可通过诱导法尼醇X 受体和肝X受体 α 的核易位,激活有机阴离子转运1B1启动子从而增加HepG2细胞中有机阴离子转运多肽1B1的表达。而小檗碱和他汀类药物联合用药时,是否可能由于代谢酶或转运体表达的改变而引起药物相互作用有必要确切的探讨。
  本实验结果表明,连续灌胃给予不同剂量的小檗碱后,均可以影响阿托伐他和瑞舒伐他汀在大鼠体内的药代动力学过程。与对照组相比较,长期给予小檗碱300mg·kg-'后,可显著降低阿托伐他汀的Cm、AUGo_和ti2,增加CLz/F,与CUI等研究的结果基本一致,可能由于小檗碱诱导了大鼠体内CYP3A 的表达,从而促进了阿托伐他汀在体内的代谢,增加了清除率。由于瑞舒伐他汀在体内不经过CYP450酶代谢消除,和小檗碱联合用药后,其CLz/F和t12不受影响,而其在大鼠血浆中的C_和AUC却显著降低,通过分析我们推测,小檗碱可能诱导了肝中OATPIB1、OATPIB3或钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白的表达,促进了肝细胞对瑞舒伐他汀他汀的摄取。因此,结果提示,临床上小檗碱和他汀类药物联合用药时,如选择瑞舒伐他汀等不经过CYP3A4代谢的他汀,可更好的增加他汀的降脂疗效,减少药物可能的不良反应。仍然需要广泛的人体临床试验验证,才能确定小檗碱和他汀类联合用药后的临床疗效最终影响。

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