摘要
　　阿尔茨海默病动物模型,2型糖尿病大鼠造模,大鼠模型,模型大鼠,动物实验,链脲佐菌素大鼠模型制备,构建T2DM模型
　　阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种以进行性认知功能障碍和学习记忆能力减退为主的神经退行性疾病，研究显示，糖代谢紊乱与AD的发生发展关系密切，是重要的危险因素之一。
　　流行病学调查表明，80%的AD患者患有糖尿病或有糖耐量方面的损伤，而2型糖尿病（type2diabetes melli-tus，T2DM）使阿尔茨海默病发生的概率增加了1.5~2.5倍，后期并发认知功能障碍的概率较非糖尿病患者更高，并逐渐发展为散发型AD。目前已有研究表明，通过注射链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）构建的T2DM大鼠动物模型的海马和皮质中有β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）表达的增加及认知功能的障碍，T2DM小鼠模型跳台实验中学习记忆能力有所下降，且脑内核因子kB（nuclear factor-kB，NF-kB）表达明显增加。
　　因此，AD合并有T2DM病理改变的模型在探究AD病理机制及T2DM病理改变的过程中更为贴近疾病发生发展的规律，AD动物模型和T2DM动物模型都有成熟的构建方式，而AD合并T2DM动物模型的发展尚在探寻过程中。
　　本项工作通过对SD大鼠进行高脂食糜灌胃.STZ腹腔及侧脑室注射，观察不同模型的血糖血脂及胰岛素的改变，焦虑抑郁和学习记忆能力的变化，脑内海马区病理变化和炎症反应，探究AD合并T2DM动物模型的构建过程及AD和T2DM发病之间的联系，为AD的防治提供实验数据。
　　目的
　　构建阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）大鼠模型，并评估T2DM对AD病理改变的影响。
　　方法
　　SD雄性大鼠随机分为假手术（sham）组 、AD组、T2DM组和AD+T2DM组，每组10只。高脂食糜灌胃和腹腔注射链脲佐菌素（streptozocin，STZ）构建T2DM模型后，双侧侧脑室注射STZ构建AD+T2DM模型。旷场实验检测焦虑情绪，Morris水迷宫检测学习记忆能力；ELISA检测血清胰岛素水平；试剂盒检测血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-densi-ty lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（lnigh-density lipoprotein cholesterol， HDL-C）水平；尼氏染色和HE染色检测海马区神经元；免疫荧光染色检测海马区小胶质细胞、星形胶质细胞活化水平；oPCR检测海马区炎症指标肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和白细胞介素1β（inter-leukin-1β，IL-1β）mRNA表达水平；Western blot检测海马区与突触相关的突触素I（synapsin I）和突触后致密蛋白95 （postsynaptic density protein 95，PSD95）蛋白表达水平。
　　结果
　　T2DM组和AD+T2DM组较sham组血糖、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、TC、TG和LDL-C水平升高，胰岛素和HDL-C水平降低（P<0.05）。AD组和AD+T2DM组较sham组有抑郁行为（P<0.05）；AD组、T2DM组和AD+T2DM组均有学习记忆能力减退；AD组和AD+T2DM组海马区神经元尼氏体减少，神经元核深染、固缩，小胶质细胞和星形胶质细胞激活增多，炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β表达水平上升（P<0.05），synapsin I（P<0.05）和PSD95（P<0.01）蛋白表达水平降低。

　　结论
　　采用高脂食糜灌胃联合STZ腹腔注射及侧脑室注射成功构建AD+T2DM大鼠模型，T2DM加重了AD相关的病理学变化。