摘要
　　毒代动力学,毒性评价,药代动力学,药效实验,药效评价
　　大黄素型单蒽酮为何首乌中新发现的化合物。研究发现，随贮存时间延长，何首乌中的二蒽酮类成分含量下降，单蒽酮类成分含量上升。此外学者发现体内存在生物转化通路可将蒽酮类化合物代谢成为大黄素型单蒽酮。本课题组前期针对（制）何首乌引起的肝毒性进行了系统研究，结果发现大黄素型单葱酮可通过作用于体内Ⅱ相代谢酶，UDP-葡萄糖醛酸转移酶1Al（UGTIAl），引起体内胆红素代谢紊乱，蓄积引起肝损伤D-91，因此研究大黄素型单蒽酮的体内毒代动力学具有重要的意义。
　　由于药物的体内暴露情况与药物的药效和毒性密切相关，通过研究潜在毒性成分在不同剂量水平下的体内暴露程度可预测其毒性风险，是药物安全性评价中毒代动力学（toxicokinetics，TK）的重要研究内容。截至目前，有关大黄素型单蒽酮的体内毒代动力学未见报道，因此本研究建立了UPLC-QT-OFMS测定方法，开展重复给药毒性试验的首次给药至给药结束的大黄素型单葱酮及其代谢产物的毒代动力学特征研究，测定大鼠口服不同剂量的大黄素型单蒽酮后大鼠血浆中原型及代谢产物的暴露程度，计算动力学参数，结合前期体内毒性试验结果，分析大黄素型单蒽酮及其代谢物在不同剂量水平下SD大鼠的全身暴露程度和持续时间，用以评价其体内毒性风险。
　　目的
　　建立用于血浆中大黄素型单葱酮及其代谢产物含量测定的UPLC-Q TOF-MS方法，研究其原型及代谢产物大鼠体内毒代动力学（TK）行为。
　　方法
　　开展重复给药毒性试验的首次给药至给药结束的原型及其代谢产物的TK测定，流动相为乙腈（A）-0.1%甲酸（B），梯度洗脱（0~7min，95%A—50%A；7~10 min，50%A—20%A；10~11 min，20%A—0%A），流速：0.4ml.·min*（，柱温：40℃；负离子扫描模式，毛细管电压1.0 kV，锥孔电压30 V，扫描范围 m/50~1000计算动力学参数毒代动力学参数T__C__、AUC。及MRT_，评价大鼠口服不同剂量的大黄素型单蒽酮后大鼠血浆中原型及代谢产物的暴露程度。
　　结果
　　研究发现大黄素型单蒽酮给药后，原型成分在大鼠体内的C.....分别为0.56 μg·mL“（高浓度给药）、0.54μgmL.~（中浓度给药）、0.51μgmL~（低浓度给药），体内AUC分别为1.13hμgmL~4 （高浓度给药）、1.11hμgmL~（中浓度给药）、1.18hμgml.“（低浓度给药），不同剂量组中原型成分大鼠体内血浆暴露量无明显差异（P>0.05）。给药后原型及代谢产物的血药浓度基本在6h内达到T....，并在20h内消除。主要代谢产物为蒽醌（大黄素，羟基大黄素，芦荟大黄素）和蒽醌糖苷（大黄素-8-0-β-D-葡萄糖苷，芦荟大黄素-8-0-β-D-葡萄糖苷），原型及大部分代谢产物普遍可在体内停留20h。随给药剂量增加芦荟大黄素、羟基大黄素及大黄素等则出现了轻度蓄积现象。

　　结论
　　大黄素型单蒽酮给药后，原型及其代谢物在体内消除缓慢，因此应严格控制给药剂量和给药间隔，防止体内成分蓄积发生不良反应。