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单一因素动物模型不利于阐述其发病机理及药物疗效评价

  • 分类:学术讲座
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  • 发布时间:2023-03-23 15:56
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【概要描述】四环素、地塞米松单独使用均可引起动物产生非酒精性脂肪变,而含丙基硫氧嘧啶的高脂乳剂则常用于诱导高脂血症动物模型,这些因素之间是否在NASH的发生、发展过程中存在交互作用,至今未见相关报道。为此,本文拟采用正交设计探讨四环素、地塞米松以及高脂乳剂在血脂代谢、肝脏功能方面的相互作用,以期复制出具有多因素特点的NASH动物模型,为进一步阐明NASH发病机理、优化临床用药方案以及加速防治NASH的新药发现奠定坚实的基础

单一因素动物模型不利于阐述其发病机理及药物疗效评价

【概要描述】四环素、地塞米松单独使用均可引起动物产生非酒精性脂肪变,而含丙基硫氧嘧啶的高脂乳剂则常用于诱导高脂血症动物模型,这些因素之间是否在NASH的发生、发展过程中存在交互作用,至今未见相关报道。为此,本文拟采用正交设计探讨四环素、地塞米松以及高脂乳剂在血脂代谢、肝脏功能方面的相互作用,以期复制出具有多因素特点的NASH动物模型,为进一步阐明NASH发病机理、优化临床用药方案以及加速防治NASH的新药发现奠定坚实的基础

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  摘要
  高脂血症动物模型,动物模型,小鼠模型,模型小鼠,药物疗效评价
  非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)疾病谱的一个阶段,其特征为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。近年来,NAFLD的发病率迅速增加,目前该病的发病率约为25%,其中约有25%的患者进展为NASH?l?NASH 可进一步发展为肝硬化以及肝病终末期,预计在2015年~2030年之间,由NASH引起的肝硬化、肝病相关死亡率以及肝细胞肝癌(HCC)将分别增加168%、178%以及137%l3。1998年至2018年间,中国NAFLD/NASH的患病率从23.8%上升到32.9%,预计到2030年,中国NASH人口将进一步增加到4826万国。
  从单纯性脂肪性肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)发展到NASH的机理至今没有得到系统阐明。早期以“二次”打击学说(two-hit hypothesis)为主国目前普遍认同的是多种平行打击假说(The Multiple Parallel Hits Hypothesis):炎症可以促进脂肪肝的形成,NASH反应了一种紧跟在炎症之后的脂肪肝性疾病,也可能是简单脂肪肝抗脂毒性失败的结果。这两种情况均可能来源于多种平行打击作用的结果:肠道和/或脂肪组织可以促进肝脏炎症,内质网应激和相关信号网络、细胞因子、先天免疫是调节NASH特征的主要通路。即使如此,目前依然无有效防治NASH的新药上市,这也与目前缺乏与NASH发病机理比较吻合的动物模型密切相关。
  四环素、地塞米松单独使用均可引起动物产生非酒精性脂肪变,而含丙基硫氧嘧啶的高脂乳剂则常用于诱导高脂血症动物模型,这些因素之间是否在NASH的发生、发展过程中存在交互作用,至今未见相关报道。为此,本文拟采用正交设计探讨四环素、地塞米松以及高脂乳剂在血脂代谢、肝脏功能方面的相互作用,以期复制出具有多因素特点的NASH动物模型,为进一步阐明NASH发病机理、优化临床用药方案以及加速防治NASH的新药发现奠定坚实的基础。
  目的
  非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病率甚高,至今无有效防治药物上市。单一因素动物模型不利于阐述其发病机理及药物疗效评价。采用正交设计探讨四环素、地塞米松以及高脂乳剂的相互作用,以复制出具有多因素特点的 NASH 动物模型。
  方法
  采用三因子两水平析因设计,以血液生化、肝脏脂质指标以及肝脏组织病理检查考察地塞米松40mg/kg、四环素40mg/kg、含丙基硫氧嘧啶和脱氧胆酸钠的高脂乳剂(硫氧胆酸乳)10mL/kg在小鼠NASH形成过程中的交互作用,以建立的NASH最佳小鼠模型,进一步阐述其形成的内在机制。
  结果
  地塞米松、硫氧胆酸乳单独使用,地塞米松与四环素联用,地塞米松与硫氧胆酸乳联用,四环素与硫氧胆酸乳联用,地塞米松、四环素及硫氧胆酸乳三者合用,均可产生 NASH 样改变。地塞米松40 mg/kg可引起小鼠肝脏功能受损,血清及肝脏中的TG含量升高,肝脏指数增加,肝组织NASH样改变明显,但血清以及肝脏TC水平无明显变化,体质量明显降低(P<0.05或P<0.01);硫氧胆酸乳可以引起小鼠血清ALT、AST 活力及TC含量升高,肝脏TC含量显著升高,其肝脏组织发生坏死及空泡样改变,但其体质量降低,血清及肝脏TG含量均显著降低(P<0.05或P<0.01):地塞米松与硫氧胆酸乳联用时,其作用表现出明显的互补及相加的作用,主要表现为小鼠血清肝功能指标显著异常,血清及肝脏TC和TG含量均显著升高,肝脏湿质量、指数以及肝脏病理评分均显著升高(P<0.05或P<0.01)。
  结论
  地塞米松与硫氧胆酸乳即可形成代表性比较强的NASH动物模型,提示NASH发病机制复杂,单纯从某一靶点出发难以对NASH的防治取得突破性进展,其次,临床上应根据患者肝功能的状态选择不同作用机理降血脂药物,以避免药物性NASH的发生、发展。

高脂血症动物模型,动物模型,小鼠模型,模型小鼠,药物疗效评价

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